Barbara Stanwick debutà a la gran pantalla com a ballarina en Broadway Nights (1927). Contractada sovint en espectacles de streaptease,  fou la més sexy de totes les grans dames de l'edat daurada de Hollywood, ja fos en papers còmics, com el d'estafadora que atrapa a Henry Fonda en Las tres noches de Eva (1941), o en drames seriosos, com la instigadora a l'assassinat de Fred MacMurray en Double Indemnity  (1944). Li deien <<la millor actriu que mai va guanyar un Oscar>>, Stanwick fou reconeguda amb quatre nominacions, incloent una per Double Indemnity, però només aconseguí un Oscar honorífic. 
La seva mare va morir quan comptava quatre anys d'edat, i el seu pare la va abandonar, per la qual cosa es va criar en llars d'acollida i va treballar com a model i noia de cor des dels 13 anys. Va interpretar una sèrie de papers provocatius entre els quals es troba Baby Face (1933), una cinta franca i cínica que descriu a una noia picant que s'obre camí fins al cim d'un gratacel. Actriu versàtil, capaç d'encarnar des d'una solterona reprimida The Bitter Tea of General Yen, (1933) fins a la coqueta desinhibida, Stanwick va sobreviure a l'arribada de la censura a mitjans anys trenta per beneficiar-se d'uns papers fets a mida, com a Annie Oakley (1935), en el que demostrava per primera vegada com de bé li anaven els westerns, i Stella Dallas (1937).
La frescor dels seus primers rols restà reflectida també en les seves comèdies: es divertidíssim  en The Mad Miss Manton (1938) i Christmas in Connecticut (1945). Després de Double Indemnity, rodà algunes cintes més de cinema negra, com L'estrany amor de Marta Ivers (1946). A Les dues senyores Carroll (1947), Cry Wolf (1947) i Sorry, Wrong Number (1948), no deixa de veure-s perseguida per marits com Humphrey Bogart, Errol Flynn i Burt Lancaster fregant els límits de la histèria reprimida. 
Allà pels anys 1950 interpretà la nimfomania de mitjana edat en les cintes com Clash by Night (1952) i Blowing Wild (1953), o a la criadora de bestiar en La reina de Montana  (1954) i Forty Guns  (1957). 
Durant la dècada següent es retirà de la pantalla per iniciar amb èxit la seva carrera televisiva.