En 1427 ingressà en el taller de Robert Campin, del que fou director durant un cert temps. En 1432 va obtenir el títol de pintor independent, i poc temps després es traslladà a Brussel·les, on fou nomenat pintor oficial de la ciutat en 1435/36. Durant la seva estada a Itàlia va estar a Roma el 1450, també va estar a Ferrara i Florència. Van der Weyden desenvolupà el seu propi estil a partir de l'art de Campin i de Jan van Eyck.

Les seves obres es caracteritzen per figures molt elegants i esveltes, i per el perfeccionament de la representació en perspectiva de paisatge i dels espais interiors. A més, mostrà una preocupació per l'equilibri entre els efectes espacials i efectes superficials. La curosa reproducció dels detalls intervé també a favor del conjunt de la composició.