A l'edat de 21 anys, el primer paper important de William Holden el va obtenir en la pel·lícula Sueño dorado (1939). Una gran part de la carrera professional de Holden la passà interpretant a protagonistes romàntics i herois adorables en aventures arquetípiques. Alguns dels seus papers han superat la prova del temps, com Sabrina  (1954). Picnic (1955) i El pont del riu Kwai  (1957), mentre que moltes altres s'han oblidat amb el pas del temps.

Holden no va ésser mai una altra cosa que sinó una presència cautivadora, atractiva i enginyosa a la pantalla; el tipus d'actor al que la gran pantalla destinava clarament a l'estelat. En les seves interpretacions més memorables, Holden mostra una profunda tristesa, un sentiment d'inseguretat i d'autorebuig que va més enllà del seu magnetisme masculí. Quan li veiem amb la perspectiva del temps, la complexitat que oculten aquests papers podria estar relacionada amb el neguit que Holden sofria en la seva vida personal, va sofrir molt pel seu alcoholisme i per les infidelitats matrimonials que van arruïnar els seus nombrosos matrimonis.

Holden va anar permetent, conforme envellia, que el costat més fosc de l'home americà s'anés ensenyorint de les seves interpretacions. El més destacat de les seves actuacions van ser les caracteritzacions de personatges com el cínic sergent de Stalag 17  (1950), el mediocre escriptor i pirata de Sunset Boulevard (1950), el desganat bandit en Grup salvatge  (1969) i el productor de noticies fracassat de Network un món implacable (1976). Holden morí el 1981 per les ferides que va patir durant una baralla mentre estaba borratxo. 

Es possible que els seus millors papers haguessin estat els que no arribà a interpretar en la se truncada vida.