Michelle Pfeiffer va començar a estudiar periodisme abans de decidir estudiar interpretació a Beverly Hills Playhouse. Guanyadora de certàmens de bellesa, va tenir aparicions com a estrella convidada a la sèrie televisiva L'illa de la fantasia (1978-1981) i el paper protagonista en una seqüela poc encertada: Grease 2 (1982).
Es va convertir en estrella a mitjans dels anys 80, però va continuar sent molt emprada com a objecte de bellesa a Scarface (1983), Les bruixes d'Eastwick (1987) i Connexió Tequila (1988). No obstant això, va estar enlluernadora a Into the Night (1985). Va aconseguir resultar ordinària a Casada amb tots (1988) i innocent a Les amistats perilloses (1988), paper pel qual va obtenir una nominació a l'Oscar a la Millor Actriu. El seu paper com a cantant de temes romàntics a Els fabulosos Baker Boys  (1989) li va valer una nominació a l'Oscar a la categoria de Millor Actriu Secundària.
La dècada dels anys 90 la va veure interpertar una descurada cambrera a Frankie i Johnny (1991). Més avançada va mostrar la seva sorprenent gamma de registres, des de la dement i hipersexual Catwoman a El retorn de Batman (1992) fins a la mestressa de casa de Dallas obsessionada amb Jackie Kennedy a Per sobre de tot (1992), passant per la relaxadament escandalosa Ellen Olenska a L'edat de la innocència (1993). Lamentablement, com a estrella de primer nivell que és, poques vegades tracta de superar-se. Per exemple, les seves actuacions donin Dangerous Minds(1995) i What Lies Beneath (2000) resulten tècnicament correctes però força convencionals. Avui dia, el nom de Michelle Pfieffer segueix apareixent a les llistes de persones més atractives, però encara falta saber si els papers li seran atorgats pel seu aspecte físic, per la seva manera d'actuar o per les dues coses.